本文7279字，阅读需要19分钟。
想看接种之道的，直接拉到底部看两张接种建议表。看完接种建议还想研究个究竟的，再从头看起。
上一篇文章（见下面链接），陶医生介绍了国产肺炎13价结合疫苗（沃安欣）上市背后的一些花絮故事，并建议优先选择沃安欣而不是进口的沛儿13。
重磅：国产肺炎13价结合疫苗亮相啦，世界第二！
有网友留言质疑陶医生这样推荐的依据。那好，今天我要从技术分析角度，给各位宝爸宝妈们分享我这样推荐的理由。
放眼全球，云南沃森的沃安欣是世界上第二款肺炎13价结合疫苗，第四款肺炎结合疫苗。要知道，巴斯德公司曾经研发肺炎11价结合疫苗，默沙东公司曾经研发肺炎7价结合疫苗，但种种原因都没有上市，可见沃安欣的成功来之不易。
了解肺炎结合疫苗一路发展而来的技术脉络，有助于理解我的观点。
全球已上市的4种肺炎结合疫苗
陶医生花了1个小时查资料，为大家整理出下面这张表格，按照上市的先后顺序，全球4种肺炎结合疫苗分别是：沛儿、Synflorix、沛儿13和沃安欣。
01沛儿
惠氏公司（2009年以680亿美元被辉瑞公司收购）于2000年上市了世界上第一个肺炎结合疫苗，就是7价的Prevenar（中文商品名：沛儿），可以预防的7种肺炎球菌型别，覆盖了当时发达国家侵袭性肺炎球菌感染中65%～80%的肺炎球菌型别。
沛儿以良好的安全性和预防效果，被世界卫生组织写进了2007版肺炎结合疫苗立场文件（http://t.cn/A6ZeOyix），也是当时唯一的肺炎结合疫苗，相当于世界卫生组织为沛儿背书了。世界卫生组织也为我国的戊肝疫苗单独背书过，且目前为止只有一种戊肝疫苗。
世界卫生组织认为，所有国家都应该将沛儿纳入儿童免费接种范围，特别是那些婴幼儿死亡率高的国家。沛儿也成为了当时全球单品销售额最高的疫苗，2010年全球销售额达到37亿美元，此时其接任者沛儿13也已经呼之欲出。
沛儿的7个肺炎球菌疫苗成分中，6B型多糖剂量是4微克，其他型别都是2微克，这似乎说明6B型比较特殊，难以产生免疫力，所以需要加倍剂量。这种现象在后来的沛儿13和沃安欣中都得到了体现，但在Synflorix却并非如此。
沛儿的多糖结合工艺中，结合蛋白是白喉毒素变异体，之后的沛儿13也是这种结合蛋白。但是，Synflorix使用了3种结合蛋白（白喉类毒素、破伤风类毒素、流感嗜血杆菌外膜蛋白），沃安欣使用的是破伤风类毒素。在多糖结合工艺中，采用何种结合蛋白是非常关键的，稍后分析。
沛儿的接种程序体现了多糖结合疫苗的典型特点，即随着年龄的增加（本质是免疫系统的成熟），需要接种的剂次不断减少，其他肺炎结合疫苗几乎都是这个接种程序：
2～6月龄（3+1）：先接种3剂，间隔≥1个月；12～15月龄接种第4剂。
7～11月龄（2+1）：先接种2剂，间隔≥1个月；12～15月龄接种第3剂（与第2剂间隔≥2个月）。
12～23月龄：接种2剂，间隔≥2个月。
24月龄～5岁：接种1剂。
02Synflorix
史克公司的10价结合疫苗Synflorix，于2009年在欧盟上市，但没有在中国上市，所以没有中文商品名。Synflorix作为后来者，当然覆盖了沛儿预防的7个肺炎球菌型别，还增加了1型、5型和7F型。
目前为止，Synflorix并没有获得美国FDA批准，只是获得了欧盟的批准。
陶医生认为，这主要是因为比Synflorix还多覆盖3个型别的沛儿13即将在2010年在美国上市，所以美国没有考虑Synflorix或者说Synflorix没有奢望登陆美国。
另外一方面原因，陶医生八卦一下，史克是英国公司，辉瑞是美国公司，在有选择的情况下，美国胳膊肘往里拐也并不意外。在宫颈癌疫苗上，美国批准默沙东公司的9价疫苗后，也是很快就停止招标史克的2价疫苗和默沙东的4价疫苗。
史克公司还是一家不走寻常路的公司。
其宫颈癌2价疫苗坚持针对2种最致癌的病毒型别，用了不常见的昆虫细胞转基因技术，还启用了获诺贝尔奖的佐剂技术，具有很高的抗体水平和广泛的交叉保护效应。宫颈癌2价疫苗的名气不如9价疫苗，但其性价比给陶医生留下了深刻印象，陶医生的爱人也接种了该疫苗。
这次研究Synflorix，再次让陶医生感受到浓浓的史克风，因为史克公司竟然在一种疫苗里采用了3种不同的结合蛋白，分别是白喉类毒素、破伤风类毒素、流感嗜血杆菌外膜蛋白，没有一种与沛儿的白喉毒素变异体相同。
史克公司为何要这么折腾？陶医生个人分析有几个原因：
第一，避开专利大棒。
辉瑞公司使用的白喉毒素变异体结合工艺有专利保护。史克公司虽然也用到的白喉类毒素，和白喉毒素变异体很相似，都不具有毒性，但两者不是一回事，所以不存在专利纠纷。
2017年，韩国企业SK曾经用白喉毒素变异体生产出肺炎13价结合疫苗，但被辉瑞的专利阻击而无法上市（http://t.cn/A6ZFNLtQ）。同年，印度授予辉瑞的肺炎球菌疫苗结合技术专利。
2015年，辉瑞肺炎结合疫苗在中国的核心专利失效，2019年美国专利审查上诉委员会也取消了这项专利（http://t.cn/A6ZFKLzH）。但是，据业内人士透露，辉瑞在肺炎结合疫苗专利上进行了全面布局，核心专利虽然失效了，但很难避开周边专利，所以用白喉毒素变异体生产肺炎结合疫苗仍然很困难，相关斗争详见此文（http://t.cn/A6ZFCjTP）。
第二，求创新。
从我整理的表格中可以看到，Synflorix里肺炎球菌多糖含量是最少的，平均为1.60微克。沛儿和沛儿13分别为2.29和2.37微克，沃安欣为2.98微克。如果这些肺炎结合疫苗都达到了同样的保护效果，那么使用多糖含量越少，其免疫效率越高，技术也就越先进。
10价的Synflorix中，有8个型别使用了流感嗜血杆菌外膜蛋白，白喉类毒素、破伤风类毒素各占1个型别。可以认为，流感嗜血杆菌外膜蛋白结合技术是其免疫效率高的关键。
同时，由于流感嗜血杆菌也是严重危害婴幼儿健康的病原体，Synflorix中流感嗜血杆菌外膜蛋白也会刺激人体产生对这种细菌的免疫，对于预防这种细菌引起的急性中耳炎也可能有益。
所以，史克公司还是挺牛的，是不是？
03沛儿13
2010年，辉瑞公司的13价结合疫苗沛儿13上市了。技术上没有太多惊喜，还是用其专利的白喉毒素变异体作为结合蛋白。
不过在增加了6种肺炎球菌多糖后，其原来的7种肺炎球菌多糖含量都略微增加了一点，原来2微克的变成了2.2微克，原来4微克的变成了4.4微克。新增的6种肺炎球菌多糖，也直接是2.2微克了。
这种变化说明了什么？
这说明，随着覆盖肺炎球菌型别的增加，人体的免疫系统也呈现出某种耐药性，必须加大剂量才行。
辉瑞最新的20价结合疫苗（就称其【沛儿20】吧）已经完成第3期人体临床试验，年底通过美国FDA批准上市几乎是铁板钉钉了。目前沛儿20的成分还没有披露，如果还是只使用白喉毒素变异体作为结合蛋白的话，陶医生估计各型别的多糖含量估计还会增加。
04沃安欣
2019年12月31日，云南沃森公司的肺炎13价结合疫苗沃安欣上市了，暂时打破了辉瑞在这个领域的垄断地位。当然等沛儿20上市，辉瑞又重新站在了制高点上。
为了避免专利大棒，沃安欣选择了用破伤风类毒素作为结合蛋白，也没有像葛兰素史克那样创新性地尝试用3种结合蛋白。客观地说，破伤风类毒素作为细菌多糖的结合蛋白，是业界常规做法，有流感嗜血杆菌（Hib）疫苗和流脑疫苗为先例。
上世纪90年代左右，Hib疫苗完成了从多糖疫苗向结合疫苗的转变。当时一共有4种结合蛋白，分别是白喉类毒素、白喉毒素变异体、破伤风类毒素和脑膜炎球菌外膜蛋白。
后来，白喉类毒素Hib疫苗因为效果不如另三者而被淘汰了。
白喉毒素变异体Hib疫苗（商品名：HibTITER）则来自惠氏公司，大家眼熟么？正是惠氏公司用白喉毒素变异体研发成功了沛儿，还围绕白喉毒素变异体建立了全方位的专利保护体系。
目前， 在美国市场上只有两种破伤风类毒素Hib疫苗（史克公司和巴斯德公司）和一种脑膜炎球菌外膜蛋白Hib疫苗（默沙东公司），白喉毒素变异体Hib疫苗何时、为何退出，陶医生不了解（如果读者知道，请告知）。
中国市场上，曾经有白喉毒素变异体、破伤风类毒素和脑膜炎球菌外膜蛋白这三种Hib疫苗，但目前全是破伤风类毒素Hib疫苗（含联合疫苗），分别来自兰州生物、北京绿竹、北京民海、云南沃森、巴斯德。
再说说流脑疫苗。目前全球市场上有3种流脑4价结合疫苗，结合蛋白分别是白喉类毒素（巴斯德公司）、白喉毒素变异体（诺华公司）和破伤风类毒素（史克/辉瑞公司）。我国目前只有流脑AC结合疫苗，结合蛋白都是破伤风类毒素，分别来自无锡罗益、北京绿竹和云南沃森，我国的第一款流脑4价结合疫苗会来自天津康希诺，乐观估计是明年上市。
全球范围内，破伤风类毒素都是非常主流的结合疫苗工艺。云南沃森同时有基于破伤风类毒素的Hib疫苗和流脑疫苗，想见其积累了丰富的使用经验，沃安欣同样用破伤风类毒素作为结合蛋白，也是一脉相承，和惠氏/辉瑞公司一样。
不过，破伤风类毒素在肺炎结合疫苗里并不出彩。
从肺炎球菌多糖含量来看，沃安欣的每个型别多糖含量都略高，平均含量为2.98微克/型别。沛儿13平均为2.37微克/型别，是沃安欣的80%。
再看结合蛋白含量，沃安欣和沛儿13分别是6.15和2.62微克/型别，沃安欣的结合蛋白含量是沛儿13的235%。
这样的数据说明，在肺炎结合疫苗上要实现与白喉毒素变异体同样的免疫效果，需要更多破伤风类毒素做结合蛋白，也需要更多肺炎球菌多糖。
结论是：破伤风类毒素的免疫效率不如白喉毒素变异体，但增加结合蛋白与多糖的用量可以弥补这个问题。白喉毒素变异体确实很香，如果没有专利大棒的话。
再看一个细节，沃安欣里各型肺炎球菌多糖竟然有6种含量规格，分别是2.5、2.6、2.75、2.85、3、3.25和6微克，还精确到小数点后2位。沛儿13的肺炎球菌多糖只有两种含量规格（2.2和4.5微克）。云南沃森为何要如此折腾地精确调整各型肺炎球菌多糖的含量呢？
陶医生认为，沃安欣第一个在肺炎结合疫苗领域全面使用破伤风类毒素结合蛋白，其研发过程没有前人可以借鉴，结合蛋白和多糖的用量需要进行反复调整，有些型别的剂量调整可能还会牵一发而动全身，所以目前这种看似折腾的剂量设置，很可能就是成百上千次调试的结果，一定有其内在的道理。从中也可以看出，肺炎结合疫苗研发之艰难。
另外，破伤风类毒素产量很大，很便宜，白喉毒素变异体则很金贵。所以，破伤风类毒素虽然免疫效率逊于白喉毒素变异体，但多用一点补拙毫无压力。
沃安欣的结合蛋白用量大，肺炎球菌多糖也更多，其安全性和免疫效果与沛儿13相比如何呢？
很可惜，沃安欣在研制过程中，沛儿13还没有在中国上市（2016年才上市），所以只能拿7价的沛儿进行对比，所有数据都在沃安欣说明书里。
陶医生建立了中国上市疫苗实物数据库（见疫生有你APP的产品库），这些疫苗的说明书我都看过一遍。总体感觉是，进口疫苗说明书的详细程度远远超过国产疫苗。主要原因是这些进口疫苗在全球范围应用多年，其积累的数据很丰富，国产疫苗暂时很难超越。
然而，沃安欣的说明书颠覆了陶医生的认知。这是是目前为止字数最多的国产疫苗说明书，电子版一共有15页A4纸，8张庞大的表格，9884字，用叹为观止来形容毫不为过。
沃安欣的安全性
在不良反应方面，沃安欣说明书里有两张巨大的表格（1898字）分别比较了两者的局部反应和全身反应，分5个年龄组（3/4/5/12月龄组、2/4/6/12月龄组、7～11月龄组、12～23月龄组、2～5岁组）。
数据太多，本文引用两组数据说明：在2～5岁组中，沃安欣与沛儿发生任何一种局部反应的比例分别是21%和18%，发生任何一种全身反应的比例分别是24%和28.5%。
结论很明确：沃安欣与沛儿在安全性方面没有实质性区别。
沛儿13比沛儿多了6种肺炎多糖、结合蛋白量也增加了，沛儿13的不良反应率只可能高于沛儿，顶多做到相等。既然沃安欣的安全性能与沛儿相同，那么沃安欣的安全性不会比沛儿13差，甚至可能略好一点。
陶医生想特别提醒：疫苗安全性和免疫效果比较的数据非常多，如果单独拿某几个数据来说事，很容易陷入田忌赛马式的误会，一定要从整体角度去评价。
沃安欣的免疫效果。
沃安欣说明书提供了6张更巨大的表格（3877字）来详细展示不同的接种年龄、不同的接种程序与沛儿的免疫效果比较。
免疫效果的指标主要有4个：普通抗体（IgG）≥0.35微克/毫升的比例和平均浓度、杀菌抗体（OPA）≥1：8的比例和平均浓度，这就相当于普通考试达标率和平均分、重点考试达标率和平均分。
数据还是太多，陶医生瞪大眼睛花了近2小时整理出下面这两张表，力求让大家即看到全貌，又不遗漏重点。
从上面这张整理表中，可以大致有三个印象：
因抗体最低值而被上标的肺炎球菌型别中：6B最多（19处），其次是19F（14处），再次是9V（6处），再是18C（5处）。可以认为，在肺炎结合疫苗里，6B和19F的免疫效果处于较低水平（但不要理解为实际保护效果一定就低）。
沛儿抗体最低的肺炎球菌型别主要是6B和19F，其6B抗体整体上优于沃安欣，但19F抗体整体上不如沃安欣。
沃安欣在肺炎球菌6B型上比较弱，3月龄组接种3剂的抗体达标率比沛儿低8或10个百分点，抗体浓度是沛儿的1/3或1/5；2月龄组接种3剂、3月龄组接种4剂、7月龄及以上组没有看到这种明显的差距。也就是说，如果要接种沃安欣，2月龄（包括6周龄）开始接种比3月龄开始接种略好些。
这样看，沃安欣和沛儿是各有千秋，整体水平上没有实质性差距。希望沃安欣以后能再和沛儿13进行PK，同时还要PK在现实世界中的预防效果，不仅仅是PK抗体。
实际上，不同人群对疫苗的反应也存在差异。同样使用辉瑞的肺炎结合疫苗，芬兰婴儿对肺炎球菌4型和19F型的抗体应答比美国婴儿高2～3倍。南非儿童对肺炎球菌6B型的抗体应答，又比芬兰儿童或美国儿童高4倍。
抗体水平更高一般认为是有益的，但是否意味着保护效果一定更好？还缺乏证据。所以，只看抗体而不看实际保护效果，其实也是一种以偏概全。有机会的话，应该尽量用实际保护效果作为证据，然而这很难。
还有一个很重要的问题：6B和19F，哪个在中国更致病一些呢？
2011年，复旦大学生物医学研究院发表了一篇我国5岁以下儿童肺炎球菌疾病负担的系统综述（上图）。其中有4项研究涉及肺炎、脑膜炎、菌血症患儿的痰液、脓液、脑脊液、胸水和呼吸道冲洗液标本，一共有911份标本分离到肺炎球菌，其肺炎球菌各型别比例如下：
数据表明，19F型在我国儿童的肺炎球菌感染中占一半比例，其次是23F占10%，再次是19A占8.8%，6B仅占6.4%，再加上14型，合计占感染的80%以上，这些型别都在沃安欣和沛儿13的覆盖范围内。
不同国家的肺炎球菌致病型别分布不同，所以即便是相同的肺炎结合疫苗，保护率也可能因国而异。肺炎球菌19F型在中国更致病，沃安欣针对19F型的免疫效果略优于沛儿，推测其也很可能略优于沛儿13，这可以弥补其在6B型上的不足，成为陶医生优先推荐的最重要理由（也只是弱理由），其次的理由是便宜100元和国产疫苗。
沃安欣还有一个问题需要在实践中去积累数据和调整策略——和其他疫苗的接种间隔。疫苗领域的普遍规律是，绝大多数疫苗都可以同时接种，只要接种部位够用。同时接种不会增加不良反应，也很少对效果有实质性影响。但是，结合疫苗的情况有点特殊。
白百破疫苗里的破伤风疫苗成分就是破伤风类毒素（以下简称破类）。在对Hib疫苗的研究中发现，破类载体Hib疫苗的效果可能受到白百破疫苗的正面影响，这种现象被称为载体激活（结合蛋白也被称为载体）。真是个好消息，是不是？
丹麦的一项研究发现：同时接种白百破疫苗和破类载体Hib疫苗，或者先接种破类载体Hib疫苗再接种白百破疫苗，Hib抗体处于常规水平；先接种白百破疫苗再接种破类载体Hib疫苗，Hib抗体比前两种情况高3倍。不过，无法确定这种抗体水平更高是否代表保护效果一定更好。
不过，也不全是好消息。
有研究发现存在载体抑制效应。这个原理是人体接种含载体的疫苗（比如白百破疫苗）后，会产生针对载体的抗体（比如说破伤风抗体），这种抗体会抑制人体对破类结合多糖的免疫应答。这在其他破类结合的肺炎疫苗研发中已经观察到（对于沃安欣不是好消息），但是否导致实际保护效果下降并无证据。
还有一种叫旁观者干扰效应，会降低与结合疫苗同时接种的疫苗的免疫应答。这在白喉毒素变异体结合疫苗的使用中也已经被证实（对于沛儿13不是好消息），特别是乙肝疫苗和破类载体Hib疫苗容易受到干扰。
还有研究发现，不同结合蛋白的Hib疫苗混搭接种，比同一种Hib疫苗完成全部剂次产生的Hib抗体更高。总算又来一个好消息，不是么？
总之，结合疫苗使用不同类型的载体蛋白，可能与其他疫苗中的成分产生复杂的影响。这方面研究的证据主要在微观的抗体应答领域，还没有涉及到宏观的保护效果领域。所以，基于这些研究所做的推荐，只是一种弱建议，不应理解为强推荐。
Hib疫苗的研究提示我们，沃安欣采用以下策略接种可能有依据：
第一：不排斥与其他疫苗同时接种或任意间隔接种。
使用破类作结合蛋白的沃安欣，与其他疫苗同时接种后到底有何影响，目前还缺乏证据，需要在上市加强这方面的研究。至少目前不应该排斥沃安欣与其他疫苗同时接种。沃安欣说明书里提到：
境内外尚无本品与其他疫苗同时接种的临床试验数据。在本品Ⅲ期临床试验中，本品与白百破疫苗每剂次接种间隔时间不少于10天，在上述接种间隔条件下，未见白百破疫苗对本品免疫原性造成影响。
即使考虑到旁观者干扰效应，世界卫生组织以及各发达国家也没有禁止沛儿13与其他疫苗安排同时接种（包括同时接种含白百破成分的疫苗），实际是尽量安排同时接种以减少折腾。
比如美国疾控中心最新的2020版儿童青少年接种程序里，肺炎13价结合疫苗（PCV13）就和乙肝疫苗（hepB）、轮病疫苗（RV）、白百破无细胞疫苗（DTaP）、Hib疫苗等一起安排在2、4、6月龄接种。
第二：可以接受与沛儿13交替接种，但并非建议这样做。
已接种过沛儿13如果改用沃安欣完成后续剂次，或者漏种沛儿13需要用沃安欣补种，有可能像不同结合蛋白Hib疫苗混搭接种那样，反而可以提高抗体水平。
当然，是否提高抗体水平也需要实践才知道。目前世界卫生组织的建议是用相同的肺炎结合疫苗完成全部剂次，但也可以用其他品牌的产品续种，无需重新接种。
◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆◇◆
关于肺炎结合疫苗的技术分析告一段落，大家都看累了吧。
下面陶医生给出两个关于沃安欣的接种建议。
一个提示：世界卫生组织在2019版肺炎结合疫苗立场文件（http://t.cn/A6ZRMBsh）中提到，婴幼儿接种3剂沛儿13，效果似乎和接种4剂差不多。所以，世界卫生组织开始推荐3剂方案。
有两种接种3剂的方案：3P+0方案是指12月龄内完成3剂；2P+1方案是12月龄前2剂，12-15月龄再加强1剂（记做）。2P+1方案在抗体阳转率上与3P+0方案相似（6B型的阳转率高于后者），抗体滴度上略高。
陶医生认为，6月龄前开始接种肺炎13价结合疫苗，标准程序是接种4剂，3剂方案也可以接受，但我个人建议还是尽量完成4剂。只有在疫苗缺货或是在差钱的情况下，只能接种3剂，那么就坦然接受吧。
好了，我几乎已经将沃安欣接种过程中可能遇到的问题一网打尽了，如果还有问题，欢迎留言。
声明：作者，疫苗与科学 陶黎纳