文丨阿拉蕾

近年来，该领域对肿瘤分类提出了新的要求，不仅包括组织学，还需要根据特定的分子特征和标志物制定肿瘤治疗方案。在临床实践中，出现了不限于组织类型的治疗方案。目前，各种抗体偶联药物（ADC）它已被批准用于治疗实体瘤，并迅速扩展到多种肿瘤类型的适应症。例如，抗病HER2 ADC、抗Trop-2 ADC、抗nectin-4 ADC等。

2022年3月，CA（CA: A Cancer Journal for Clinicians，影响因子：508.702)总结了当前的收购FDA对实体瘤的批准ADC药物特征和临床资料，并讨论了它们面临的挑战、机遇和未来，魔方对关键内容进行了梳理。

简史

ADC是一种将化疗药物靶向递送到实体瘤的新药。ADC由单克隆抗体、连接子、载荷三部分组成。ADC癌症临床试验始于20世纪80年代。虽然没有显示生存的好处，但观察到明显的毒性，这种情况持续下去~20年，直至CD33靶向药物gemtuzumab ozogamicin批准(2000年，第一个适应症是复发性或难治性急性髓细胞白血病)，也是美国FDA批准的第1个ADC。2013年，HER2靶向药物恩美曲妥珠单抗单抗（adotrastuzumab emtansine，T-DM1)上市，这也是第一个被批准用于实体瘤治疗的ADC。自此，ADC研发步伐逐步加快。

已被批准用于实体瘤ADC盘点

目前，经FDA批准上市的ADCs包括：T-DM1和T-DXd用于HER治疗阳性乳腺癌；T-DXd用于HER2治疗阳性胃癌；三阴性乳腺癌使用戈沙妥单抗（TNBC）治疗；戈沙妥珠单抗和enfortumab vedotin治疗尿路上皮癌；tisotumab Vedotin用于治疗宫颈癌。原文用表格详细总结ADC数据(药物结构、适应症、临床研究、有效性和安全性结果)。

ADC抗肿瘤活动

目前为止，HER2、Trop-2、nectin-许多肿瘤类型已经描述了许多其他抗原的表达方式，从而提出了一个假设:靶向这些抗原的ADC，广泛的抗肿瘤活性可以在实体瘤中实现。下图显示了三种新型ADC（T-DXd，戈沙妥珠单抗，trastuzumab duocarmazine）客观缓解多种肿瘤类型的活性（ORR）表示。[ 注：在同一组织学类型的临床试验中观察到的最高值ORR；如果在这种组织学类型下没有可用的数据，或者患者的数量是10，则标记不适用（NA）。]

ADC临床开发

从多种组织学类型I期试验转变为篮子试验

以前的肿瘤治疗以组织类型为中心。近年来，有一些治疗方案是基于肿瘤分子的特征而不是组织类型。然而，这个概念是存在的I在传统药物剂量探索试验中发现的I期试验招募肿瘤患者以确定最佳药物剂量，而不限制肿瘤的组织学类型。因此，在肿瘤药物的早期开发中，已经有一些与组织学类型无关的药物。

T-DM早期开发仅限于1HER2阳性转移性乳腺癌患者，明确其有效性和安全性。T-DM1.早期临床试验的范围有助于药物的快速发展，从1期临床试验报告到FDA批准时间间隔为3年，这一点尤为重要。T-DM1在其他HER2在后续表达肿瘤类型的实验中，仅显示次优抗肿瘤活性。不同类型的肿瘤组织，其空间和时间HER异质性、肿瘤基因组的潜在复杂性、肿瘤微环境的差异等，都会影响药物的递送和抗肿瘤活性。

随着ADC生物工程技术的发展包括高比例的药物-抗体（DAR）、可些限制可以部分克服，如切割连接子和能够引起旁观者效应的载荷。ADCs在理论上，它可以在任何表达目标的肿瘤类型中发挥疗效。T-DXd以戈沙妥珠单抗为例，这两种药物在2年内被批准为两种肿瘤类型的适应症。除了这两种药物，还有许多新的药物ADC（enfortumab vedotin，datopotamab deruxtecan，ladiratuzumab vedotin，anetumab ravtansine，TR1801-ADC，RC88-ADC）正在进行篮子试验(下图)，探索相关的生物标记物。

ADC预测性生物标志物

T-DM第一次临床试验是在HER2在明显表达的乳腺癌患者中，但在HER在低表达或阴性患者中，其抗肿瘤活性要低得多。这意味着需要预测性生物标志物来筛选和接受ADC治疗病人。从现有数据来看，探索ADC预测性生物标志物要复杂得多。HER2突变可能是例HER2表达水平更可靠的生物标记；改进；Trop-评估方法有助于提高患者的筛查能力等。

以下几点可以根据现有信息进行总结。ADC理想的生物标志物可能对每种药物都有特异性，具有相同的生物标志物(例如:HER2低表达)在不同ADC可以表现出不同的可操作性。第二，免疫组化（IHC）表达水平以外的其他生物标志物可能有助于不同类型的肿瘤ADC选择；第三，即使在没有生物标志物的情况下开发和批准，ADC，为了提高药物的治疗价值，协助临床决策，其活性水平似乎也取决于目标的表达，再次提示研究预测性生物标记物的必要性。

ADC时代用药顺序：探索未知

相同的靶抗原，或不同的靶抗原，但具有相似的载荷ADC选择性和可及性显著增加，一个新的挑战将是明确这些药物的最佳药物顺序。目前，没有足够的证据来得到明确的答案，但一些数据表明，使用相同的靶抗原的不同的顺序ADC可能是可行和有效的。DESTINY-Breast01在过去的研究中T-DM病人中给1T-DXd治疗，可显示明显的抗肿瘤活性。trastuzumab duocarmazine过去接受过T-DM1治疗患者也表现出明显的活动。T-DM1相比，新型HER2-ADC不同的载荷可以部分解释所显示的临床疗效。然而，尝试使用不同的靶抗原和相似的载荷ADC对药物进行排序，正在探索新的未知。许多正在进行的临床试验有望回答这些问题。

ADC毒性：靶向化疗仍然是化疗

将细胞毒性药物与抗体结合的主要目的是实现有效载荷的靶向传递，扩大治疗窗口，降低与化疗相关的毒性。由于各种原因，它目前是可用的ADC这个目标只部分实现了。正如前面提到的，ADC结构包括抗体、连接子、载荷三部分。不同的部分ADC，这三种成分的相对比例也不同。药代动力学表明，实体肿瘤ADCs中，T-DM1的DAR较小(注3.5)，这可能部分解释了其毒性较轻的原因。出于同样的原因，新模式可以部分解释ADCs有明显毒性的原因(注：T-DXd与戈沙妥珠单抗DAR均为8）。

实际上，更高DAR可切割连接器的使用可能与更高百分比的游离载荷扩散到循环中有关。T-DM1相比，使用T-DXd在和戈沙妥珠单抗后观察到的循环游离载荷剂量增加了10%~100倍。ADCs（包括：T-DXd、戈沙妥珠单抗，enfortumab vedotin和trastuzumab duocarmazine）在临床试验中，观察到中度至重度中性粒细胞减少、脱发和胃肠道副作用。在这种情况下，药物基因组学检测也被应用于ADC例如，治疗TNBC且UGT1A1*在28个等位基因纯合子患者中，使用戈沙妥珠单抗后观察到的严重中性粒细胞减少的发生率增加了一倍多，这表明药物基因组学检测可能有助于这一点（可能还有其他）ADC剂量选择。值得注意的是，不同负载之间的药理差异可能会影响ADC整体毒性。

然而，游离载荷无法完全解释ADC观察到的所有毒性。事实上，对非肿瘤组织的毒性与靶点有关（on-target，off-tumour）也是ADC毒性的重要因素，其他与毒性有关的作用机制尚未完全明确。例如，和ADC间质性肺疾病（ILD）注意。数据显示，参与T-DXd或datopotamab-DXd在实验患者中，高达15%的患者发生ILD，其中2%~3%是致命的。trastumab duocarmazine也已显示出ILD风险，在TULIP试验中，7.8%的患者有任何水平的患者ILD，包括致命的病例。对食蟹猴的研究表明，肺泡中巨噬细胞的药物摄入可能是这种毒性的原因，而不是游离载荷。

还需要注意的是，组织特异性因素、潜在疾病、患者以前接受的治疗都可能是毒性因素。

未来前景

目标抗原的选择非常重要。计算机战略目前正在开发中，并正在使用RNA通过测序和蛋白质表达数据预测最合理的靶抗原，这是未来最合理的靶抗原ADC设计提供信息，完善肿瘤抗原图谱，最有可能从特定的角度确定ADC从中受益的组织学。

值得注意的是，负载的设计并不局限于化疗药物。例如，放射性核素结合型ADC为了选择性地传递放射性有效载荷，正在进行早期临床试验。此外，还在探索免疫刺激分子结合ADC，诱导靶向抗肿瘤免疫反应和/或与免疫检查点抑制剂协同作用；此外，结合双重不同化疗药物的负荷ADC早期试验也在进行中。

另一个值得尝试的策略是将有效载荷与双特异抗体结合起来。例如，抗性HER双特异性抗体zanidatamab有10种表达HER2的肿瘤类型显示了理想的抗肿瘤活性和耐受性，并将负载auristatin与zanidatamab结合，获得了新的化合物ZW49，这是一种双特异性，目前处于早期研发阶段ADC，这种组合可能会进一步改进zanidatamab抗肿瘤活动。

最后，与其他抗肿瘤药物联合使用可能潜在改善ADC例如，通过ADC为了提高免疫治疗药物的活性，或通过药理学诱导免疫原性细胞死亡，提高免疫治疗药物的活性ADC上调靶抗原ADC各种实体瘤的临床研究正在进行多种联合治疗策略。

总结:从第一个批准到实体瘤ADC在不到十年的时间里，我们正在经历这种前所未有的治疗策略。工程技术的进步赋予了新的发展ADCs更高的有效性和特异性可以扩大靶向实体瘤的范围。ADCs它在表达特定抗原的各种恶性肿瘤中具有活性，反映了靶向治疗的前景，与组织学无关。同时，它也是针对新的ADCs提出了几个挑战，包括：预测ADC最佳活性生物标志物、药物毒性管理等。如果这些挑战能够得到充分解决，它们可以极大地扩大我们治疗肿瘤的能力，并为各种类型的癌症患者带来好处。

参考文献

CA Cancer J Clin.222.22.22..

注:推文中使用的图片均来自此参考