帕金森病是一种常见的神经系统变性疾病，给无数患者带来困扰，导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，诊断一直存在很多困难，影响患者及时接受治疗。国际帕金森和运动障碍协会官方杂志《运动障碍》近日以封面报道的形式发表了中国科学家的最新研究成果，发现对帕金森病患者皮肤挥发气味进行鉴别有助于帕金森病的辅助诊断，为疾病诊断提供新的思路。而中国研究团队使用的手段是用人类的朋友——狗，来嗅辨从帕金森病患者身上采取的样本，准确率达到95%以上。这是世界上第一个利用实验动物辅助诊断人类帕金森病的案例，也是国内首个公开发表的犬嗅辨人类疾病的临床研究。近日，扬子晚报紫牛新闻记者采访了论文的作者之一，来自中南大学湘雅医院动物实验中心的高常青博士，了解到了这篇论文背后的故事。
一篇论文提出创新思路
狗能通过嗅觉帮助诊断帕金森病
近日，国际帕金森和运动障碍协会官方杂志《运动障碍》以封面报道的形式发表了一篇题为《嗅辨犬对帕金森病诊断的敏感性：一项诊断准确性研究》的原创性研究，发现狗对帕金森病患者皮肤挥发气味进行鉴别，有助于帕金森病的诊断。
这篇论文是由中南大学湘雅医院动物实验中心的高常青博士团队与中南大学湘雅医院神经内科郭纪锋教授团队合作完成的。
帕金森病以英国医生詹姆斯-帕金森的名字命名，他在1817年发表的《关于颤抖性麻痹的论文》中首次详细描述这种疾病。根据国际卫生组织的资料，帕金森病是一种与运动症状（动作迟缓、震颤、僵硬、行走失去平衡）以及一系列非运动并发症（认知障碍，精神障碍，睡眠障碍以及疼痛和其他感觉障碍）相关的神经退行性疾病，许多帕金森病患者在病程中还会患上痴呆症。
帕金森病的病因尚不清楚，最重要、最根本的变化位于大脑深处，诊断更是存在很多困难。医生起初通过了解病史及体格检查来诊断患者是否是帕金森病，现在虽然引入了超声波和断层扫描等技术，可以清楚看到病变部位的形态学上的变化，但是其它疾病也可能在这些地方出现类似病变，所以只从形态上难以确定就是帕金森病，只有把病变组织采样后做病理检查才能确诊。然而，不可能在病人活着的时候开颅取出病变组织。所以，帕金森病的诊断目前仍存在很多困难，早期的帕金森病患者就更难发现了。
但高常青和其合作伙伴所做的这项原创性研究，为帕金森病的诊断提供了新的思路。之所以用狗进行疾病嗅探诊断，和高常青19年前在比利时留学时的一段经历有关。
留学时结缘马里努阿犬
为日后的实验研究打下了基础
高常青是湖南人，大学从湘雅医学院毕业后，做过几年医生，1993年到比利时根特大学医学院攻读博士学位。
从1993年到2007年，高常青一直在比利时学习和生活。像其他中国留学生一样勤奋努力，高常青周末时也到实验室工作。
高常青在比利时的留学时实验楼，他在这片草坪见到马里努阿犬
实验室大楼下面有一块很大的草坪，每年春夏开满了洁白的雪绒花，春天时还有郁金香，非常漂亮，草坪上面有参天大树。
有一次高常青去实验室的时候，在草坪上看见一条非常漂亮的犬，金黄的毛色，两耳直立，尾巴翘得高高的，奔跑时动作非常轻盈，“我以前喜欢狗，特别是德国牧羊犬，突然发现一条这么漂亮的犬，感到眼前一亮。”
每到周末去做实验，高常青离老远就开始搜寻草坪上犬的身影。有一次，他在大街上见到一位老爷爷在遛犬，后来了解到老爷爷家就住在附近。
高常青想结识这位老爷爷，不过语言成了障碍。大多数比利时人都能讲三四种语言，如法语、荷兰语、英语、德语等，“但是这个老爷爷很奇怪，只讲荷兰语，我主要说英语，荷兰语不太好，所以起初跟他没能很好地交流。但是他女儿佩吉（Pegy）的英语非常好，在她的帮助下我们熟悉起来。”
高常青和老爷爷的交往慢慢多了起来，向他介绍中国文化，推荐中国美食，还带他参加中国大使馆举行的文化活动，老爷爷开始对他另眼相看。
他从老爷爷那里了解到，这种狗是比利时马里努阿牧羊犬，源自比利时布鲁塞尔旁边的小镇马里努阿，是世界公认的最强工作犬之一，服从性高，警惕性强，勇敢无畏，具有很高的忠诚度，而且善解人意。起初人们用它看守羊群，后来被广泛用作警犬、军犬、缉毒犬、搜救犬等。当然，当地不少人用它看家护院。
老爷爷专门为比利时军警部门培养马里努阿犬，只有在比利时军警需要的时候才进行繁殖。所以，他的狗价格很贵，几条狗的价格就可抵一栋别墅，平时是不向一般人出售的。
看到高常青这么喜欢马里努阿犬，“2004年的时候，老爷爷特意繁殖了一窝，从中挑选了一只给我，取名大卫。”
高常青得到大卫以后，非常高兴，每天都会带着它出去跑步，向老爷爷学习训练犬的方法，这也为他日后做动物实验研究打下了基础。
2007年，高常青学成归国，不方便把大卫带回来，只好依依不舍地将它送还给老爷爷。
回国投入动物实验研究
在论文封面上致敬四家单位
高常青在比利时读书工作十多年，主要从事与动物相关的研究，又结缘获赠马里努阿犬，更加喜欢上了动物实验。“虽然我很喜欢当医生，但研究中遇到的很多问题都没有解决，想继续寻找答案。如果去当医生，就没有时间再搞这些事情了。”
他回国进入中南大学工作，先后任中南大学湘雅三医院、中南大学实验动物学部主任，现在担任中南大学湘雅医院动物实验中心主任。这样他有了一个平台，有机会用犬来嗅辨人类疾病。“如果没有中南大学、湘雅医院、湘雅三医院的支持，没有技术力量雄厚的湘雅医院神经内科的支持，这个事情是不可能的。参与研究的另外两家单位，南华大学附属第二医院和南京医科大学附属明基医院，也起了极为重要的作用。” 高常青说。
所以，在《运动障碍》的那篇封面报道上，高常青把四家单位的标志性建筑都放了进去，尤其是牵头单位中南大学湘雅医院的中文和英文名字都写得十分清楚。
《运动障碍》的那篇封面报道
长期以来，犬一直被用来搜查毒品、爆炸物和失踪人员等。不过越来越多的研究表明，狗有能力检测出癌症、疟疾等多种疾病。
1989 年，《柳叶刀》杂志发表文章，第一次证明狗的嗅觉可以用来诊断疾病。目前国际上关于犬嗅辨诊断研究已经发表了数十篇论文，涉及各类肿瘤，如肺癌、膀胱癌、前列腺癌等。
高常青紧跟国际研究趋势，在有了学校提供的平台后，从2014年开始用犬作嗅辨肿瘤的研究。他选用的品种就是在比利时熟悉的马里努阿犬，这种犬除了工作能力强，还有一个特点是鼻子很长，嗅觉好。因为工作关系，高常青和很多警犬基地的专家都成了朋友，向他们学到了很多知识，在研究的过程中得到了他们的指点。所以，文章作者中就有一位警犬基地的专家代表。
开展了大胆的临床实验
发现犬嗅辨帕金森病样本高效准确
2016年，《柳叶刀·神经病学》杂志报道说，某些具有超级嗅觉的人能辨别帕金森病患者身上的特殊气味。
高常青注意到这篇文章，开始思考能不能用狗来嗅辨帕金森病。他找到我国著名神经病学家唐北沙教授，表达了希望合作研究的愿望。唐教授将他介绍给了自己的学生，湘雅医院神经内科主攻帕金森病等神经退行性疾病的郭纪锋教授。二人商量后立即开始收集样本，对犬进行训练。
2019年，犬训练完成，开始接受临床试验。中南大学湘雅医院牵头，联合湘雅三医院、南华大学附属第二医院、南京医科大学附属明基医院，开展了一项多中心、前瞻性、双盲临床试验。
该研究利用犬嗅辨来自上述几所医院的两组人群（第一组包括109例服药治疗的帕金森病患者和654例正常对照；第二组包括37例病程小于2年、未服药的新发帕金森病患者和185例正常对照）样本，探讨犬嗅辨别帕金森病患者的敏感性和特异性。
实验方式是用医用纱布拭子擦拭参与者的皮肤，然后将纱布放入一个干净的塑料袋中密封冷藏，送到长沙的湘雅医院实验动物中心进行检测。
研究人员每次将六七个样本放在金属罐子中，其中有一个是临床确诊的帕金森病患者样本，用3只马里努阿犬分别进行嗅辨检测。当犬嗅到帕金森病患者的样本时，犬会卧下示警。它们的嗅辨效率极高，几秒钟内就能嗅辨完成。
研究发现：在第一组服药的患者中，当以两只或全部三只嗅辨犬示警为阳性时，犬嗅辨的灵敏度、特异度、阳性似然比和阴性似然比分别为91%、95%、19.16和0.10。对未服药的患者的敏感性、特异性、阳性似然比和阴性似然比分别为89%、86%、6.6和0.13。
更有意思的是，有些作为对照参加试验的参与者本以为是正常人，但其样本被犬嗅辨为帕金森病，研究人员对他们做进一步检测时，发现他们大部分都有一些帕金森病的早期临床表现！这提示犬有可能嗅辨出早期的帕金森病患者。
狗通过嗅辨什么物质来鉴别？
仍需进一步深入研究
中南大学湘雅医院牵头的这一研究是世界上第一个利用实验动物辅助诊断人类帕金森病的研究案例 。同时，这也是国内首个公开发表的犬嗅辨人类疾病的临床研究。
这个实验完全依据国际标准，数据非常详实，每次实验都有录像，“我们是很严谨的，这个实验要经得起时间的检验和任何人的质疑。”高常青说。
该研究得到实验动物学界，尤其是北京多位专家的指导，使得本实验有别于以往的研究模式。该研究证明在让动物为人类作出贡献的同时，对动物没有任何伤害。同时，该研究提示实验动物可以有全新的用途。
狗究竟是通过嗅辨什么物质来鉴别帕金森病？目前尚不清楚，需要进一步深入研究。但是该研究证明帕金森病患者的确有一种特殊气味，弄清楚这些气味分子后，可以开发出具有临床应用前景的非侵入性的、快速的、经济有效的方法。
马里努阿犬的这种能力让人惊叹，但作为嗅辨犬，它也有不足，主要是体型太大。“我们现在有一个很重要的任务，就是在保持他良好的工作性能的前提下，让它小型化。”
高常青告诉记者：“我们这个方法不是完全确诊帕金森病，只能说在原来的基础之上又提供了一种新的辅助诊断方法，给临床医生带来了一样新武器。”
紫牛新闻记者｜宋世锋
编辑｜张冰晶
剪辑｜万惠娟
主编｜陈迪晨
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