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病理诊断与分子分型是肿瘤精准诊疗的基石，依据不同病理类型和分子分型采用个体化的药物治疗，是患者能够获得长期生存的关键。
然而，有相当比例的晚期患者无法获取充足的组织进行病理诊断，更不用说进行分子检测了。
特别是药物靶点丰富、治疗方式多样的肺癌，如果不知道病理类型，也不知道有什么突变，基本上两眼一抹黑，不知道该选什么药，大大影响患者的治疗疗效。
好在近年来ctDNA检测技术的发展给这部分患者带来了希望，有多项研究表明，基于ctDNA检出的突变，应用匹配的靶向治疗，患者同样可以获得不错的疗效[1-2]。
不过既往的这些研究中，入组的患者均有明确的病理诊断结果，对于无法获取病理诊断的患者，ctDNA是不是同样有用，还不够明确。
近日，由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授、王志杰教授领衔的研究团队，在著名期刊JAMA Oncology上发表液体活检指导靶向治疗的重要研究成果[3]。
他们聚焦于无法获取病理诊断的晚期肺癌患者，发现基于ctDNA检测的EGFR突变应用匹配靶向治疗，疗效与基于组织检测的研究数据接近，证明了ctDNA在这部分人群中的有效性。
这项研究是ctDNA指导靶向治疗的又一重要证据，也是第一次在无法获取病理诊断的晚期肺癌中，论证了ctDNA检测的价值，为这部分患者实现精准治疗提供了基础。
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接下来我们就一起来看看这项研究是如何开展的。
这是一项前瞻性、多中心、单臂、II期临床试验，研究目的是在无法获取病理诊断的晚期肺癌人群中，评估基于ctDNA检测选用EGFR-TKI的疗效。研究的主要终点为ORR（客观缓解率），次要终点包括PFS（无进展生存）、OS（总生存）和DCR（疾病控制率）。
这个研究的ctDNA检测同时采用SuperARMS PCR（超级扩增阻滞突变系统PCR）、ddPCR（微滴式数字PCR）和NGS（二代测序）三种平台，只要任一种平台检出EGFR敏感突变（19外显子缺失和或L858R突变），都认定为血检EGFR阳性。
患者入组流程
自2017年7月1日至2019年7月31日，共入组了116例无法获取病理诊断且血检为EGFR敏感突变的晚期肺癌患者，所有患者均进行EGFR-TKI（埃克替尼）治疗，中位随访时间为36.3个月。
我们先来看疗效数据，通过ctDNA检测的EGFR突变，用匹配的靶向药是不是有效。
至2021年9月，116例患者中仍有28例（24.1%）存活，6例（5.2%）患者仍在接受治疗。在所有入组的患者中，ORR达52.6%（95%CI，43.1%-61.9%），中位PFS和OS分别为10.3个月（95%CI，8.3-12.2）和23.2个月（95%CI，17.7-28）。
116例患者的临床疗效与生存期
从数据上看，基于ctDNA检测选择EGFR-TKI，患者获得了不错的疗效和预后，这表明了即使是在病理诊断未知的人群中，通过血检来选药也是靠谱的。
不过与埃克替尼III期临床试验CONVINCE研究基于组织检测的结果相比，无论是ORR（52.6% vs 64.8%），还是中位PFS（10.3 vs 11.2月）、中位OS（23.2 vs 30.5月），基于血检的结果似乎都要差一些[4]。
研究者认为，对比两个研究的患者基线特征，本研究纳入的患者较CONVINCE研究，年龄更大（中位年龄，64 vs 56岁）、体能状态更差（ECOG 2-4分比例，9.5% vs 4.7%）、脑转移比例更高（31.9% vs 27.7%）、L858R突变比例更高（56% vs 45.9%），这些可能解释了两者之间的差距。
另外因为病理类型未知，可能混入一定比例的非腺癌患者，以及ctDNA检测存在克隆性造血等局限性，这些也是可能的原因。
而埃克替尼的另一项纳入6087例患者的真实世界研究，ORR为56.3%，这与本研究52.6%相比，差距就很小了[5]。这说明了血检与组织检测，在指导晚期肺癌EGFR-TKI治疗上，可能并没有显著的差别。
另外，值得一提的是，本研究同时采用了NGS、SurperARMS PCR和ddPCR三种不同的基因检测平台进行ctDNA检测，那么这几个平台的一致性如何，哪种更好呢？
实际上，在筛选期共纳入了391例肺癌患者，这些患者均同时进行了上述三种平台的ctDNA检测，共检出140例（35.8%）EGFR敏感突变患者，三种平台对于EGFR敏感突变检测的一致性为80.1%。
其中NGS检出的EGFR阳性人数最多，为114例，占所有阳性患者的81.4%（114/140）；ddPCR和SuperARMS PCR检出的EGFR阳性人数分别为103例、100例，占比分别为73.5%、71.4%。
从指导用药的疗效上看，基于NGS、SurperARMS PCR和ddPCR平台检出的EGFR突变采用EGFR-TKI的客观缓解率分别为：56.8%、60.7%、61.6%，疗效相当。
虽然NGS检出的阳性率更高，但差异并不显著，并且基于这三种平台指导用药的疗效相当，这说明了采用这三种检测平台中的任一个进行ctDNA检测都是可行的。
三种检测平台的一致性及临床疗效
总的来说，这项研究再次论证了基于ctDNA检测指导靶向用药的可行性，并首次聚焦于无法获取病理诊断的这一特殊人群，为这部分患者基于血检实现精准治疗提供了基础。
自2015年液体活检被评为十大突破技术以来，ctDNA作为液体活检的核心标志物，就处于不断的技术更新迭代和快速的临床应用转化之中。
基于ctDNA检出的突变指导靶向治疗，是ctDNA走入临床实践的第一个应用。短短的几年时间，从最开始的众多质疑，到现在已经被各大指南推荐作为组织无法获取时的有力补充。
2020年8月美国FDA相继批准了Guardant公司的Guardant360 CDx和Foundation公司的F1 Liquid CDx这两款基于ctDNA检测的产品，用于肿瘤基因组分析及多个药物的伴随诊断，而国内多款基于ctDNA的伴随诊断试剂盒也正在开发之中。
相信随着证据的积累，以及ctDNA伴随诊断试剂的逐步开发，越来越多的患者将会从ctDNA检测中获益。
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参考文献：
[1] Papadimitrakopoulou VA, Han JY, Ahn MJ, et al. Epidermal growth factor receptor mutation analysis in tissue and plasma from the AURA3 trial: Osimertinib versus platinum-pemetrexed for T790M mutation-positive advanced non-small cell lung cancer. Cancer. 2020;126(2):373-380. doi:10.1002/cncr.32503
[2] Wang Z, Cheng Y, An T, et al. Detection of EGFR mutations in plasma circulating tumour DNA as a selection criterion for first-line gefitinib treatment in patients with advanced lung adenocarcinoma (BENEFIT): a phase 2, single-arm, multicentre clinical trial. Lancet Respir Med. 2018;6(9):681-690. doi:10.1016/S2213-2600(18)30264-9
[3] Xu J, Liu Z, Bai H, et al. Evaluation of Clinical Outcomes of Icotinib in Patients With Clinically Diagnosed Advanced Lung Cancer With EGFR-Sensitizing Variants Assessed by Circulating Tumor DNA Testing: A Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022. doi:10.1001/jamaoncol.2022.2719
[4] Shi YK, Wang L, Han BH, et al. First-line icotinib versus cisplatin/pemetrexed plus pemetrexed maintenance therapy for patients with advanced EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (CONVINCE): a phase 3, open-label, randomized study. Ann Oncol. 2017;28(10):2443-2450. doi:10.1093/annonc/mdx359
[5] Hu X, Han B, Gu A, et al. A single-arm, multicenter, safety-monitoring, phase IV study of icotinib in treating advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer. 2014;86(2):207-212. doi:10.1016/j.lungcan.2014.08.014
责任编辑丨BioTalker