前两天看了个有关的公开课,把教授们讲到的一些重要知识总结出来和大家分享
第一部分:EGFR患者从PD1受益的可能机制探索
1.EGFR突变患者使用免疫效果较差的可能原因
• 免疫起效的基础:肿瘤的免疫应答循环
肿瘤内部基因突变/基因异常表达/蛋白质异常修饰形成异常蛋白(即抗原)
>抗原呈递细胞吞噬抗原运输到淋巴系统
>激活t细胞识别抗原
>经淋巴系统和血液回到肿瘤部位
>识别抗原进行攻击
一个核心点,只有有异常蛋白(抗原)的存在免疫系统才能发挥作用,而其他如由扩增驱动的肿瘤细胞,免疫系统并没有办法很好的识别。
•免疫微环境不利于免疫起效
EGFR突变肿瘤的免疫微环境中,
浸润的CD8细胞(攻击肿瘤的t细胞)
比较少,而起免疫抑制作用treg和巨嗜细胞比较多,这一类微环境通常不利于免疫系统发挥作用。
•EGFR突变肿瘤的TMB总体较低
EGFR突变肿瘤的TMB(单位内的突变数量)平均在3左右,其中19外显子突变的TMB要低于L858R
通常认为较低的TMB预测了较少的抗原,因此能够激活的t细胞也较少,结合上述EGFR突变微环境特点,此时就算切断了pd1/pdl1通路,免疫系统还是起不了太大作用
第一位教授的主要论点都是建立在以TMB预测免疫起效的基础上,去年WCLC有研究对TMB的真实作用发起了挑战,不过鉴于目前TMB仍然是临床医生的重要参考,所以大家可以相对辩证地看这一内容~
2.EGFR突变患者有效的可能情况
•EGFR突变亚型的不同影响
已知L858R突变TMB要稍高于19外显子突变
一项研究显示,使用免疫治疗,L858R突变的OS要高于19外显子突变,与野生型相似。
响应率方面,野生型患者22%,L858R突变患者16%,19外显子突变患者7%
•合并突变
如EGFR突变合并了参与了DNA损伤修复基因的缺失型突变(如TP53),使用免疫治疗的有效率会更高一些。原因是该类型基因的缺失会导致DNA正常修复发生障碍,更容易引发多种基因突变从而成为抗原。
•EGFR-TKI耐药后
(1)若耐药后增加了新的突变通路,或EGFR突变的作用(丰度)明显降低,则有从免疫治疗中获益的潜在机会
(2)TKI耐药后,肿瘤细胞PD-L1的表达明显增加(开始依靠这个通路来压制免疫系统),TMB有增加趋势(抗原增加),此时有从免疫治疗获益的机会
(3)有研究表明,TKI治疗后,PD-L1高表达(TPS>=50%)的患者免疫治疗效果更好
总结如下图,图中TK通路即EGFR主导的通路
第二部分:EGFR患者从PD-1临床获益新探索
1. EGFR-TKI仍是EGFR阳性晚期的一线标准治疗
•关于靶向药联药
(1)TKI联合化疗,与靶向药单药相比,在PFS和OS上均有获益
但考虑到副反应,不是临床上常规的治疗手段,更推荐基因背景比较复杂(如高TMB)的患者考虑这种联用方式
(2)TKI联合抗血管药物,与靶向药单药相比,PFS有获益,OS无
教授个人仅建议大量胸腔积液或脑转移,或基线TMB较高的患者考虑这种联用方式
•关于免疫单药
(1)二线及以上免疫单药没有显示出对EGFR阳性人群的获益
(2)一线免疫单药没有显示出对EGFR阳性人群的获益
鉴于目前免疫一线相关的研究中EGFR患者已被排除在外,所以仅存的有限数据下结论并不准确
2. EGFR患者如何从免疫治疗中受益
•选择合适的时机
一项回顾研究表明,免疫抑制剂序贯靶向药更容易发生免疫相关的严重毒副反应,其中序贯时间小于三个月免疫副作用发生的概率明显增高
若在靶向药之后使用免疫抑制剂,患者则可能获益
ps. 若需要在免疫后序贯靶向,最好留出至少三个月的洗脱期
pps. 使用奥西替尼尤其需要谨慎联用免疫抑制剂,奥西替尼的特性会导致副作用发生的概率大大增加
•什么样的人群可能获益
(1)PD-L1高表达(TPS>=50%)的突变人群更可能获益
(2)
T790M阴性的突变人群更可能获益
同时,T790M阴性患者较突变患者表达PD-L1水平更高
•合理联药
(1)免疫联合抗血管药物联合化疗
大名鼎鼎的IMpower150试验亚组结果显示,在EGFR突变患者中,阿特珠单抗联合贝伐单抗联合化疗,这种三药联合的PFS获益显著高于贝伐联合化疗
(2)免疫联合化疗
一项II期研究使用 特瑞普利单抗联合化疗用于T790M阴性或奥西替尼治疗失败的EGFR突变患者(N=40),结果如下
综上,EGFR突变并不是免疫治疗的绝对禁区,当靶向药接连耐药时,患者同样可以根据自己的基因检测报告综合判断选择合理的免疫用药方法进而增加收益。
ps. 作为ALK融合突变患者的家属,我们一直很关心免疫在这一类患者中的应用情况,以及免疫系统在ALK融合肿瘤中作用的机制……奈何截止目前还没看到足够详实的文献资料,自己收集的研究数据中ALK融合的样本数量也都太小,不足以作为完整的判断依据。如果大家有看到什么关于这方面的资料,也希望能多多分享~
提前感谢大家!祝大家早日cr!