IDH突变型胶质瘤中（R）-2HG可抑制转氨酶BCAT的活性

【Ref: McBrayer SK , et al. Cell. 2018 Sep 20;175(1):101-116.e25. doi: 10.1016/j.cell.2018.08.038. Epub 2018 Sep 13.】

异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH），包括IDH1和IDH2的突变体（mutants）存在于脑胶质瘤和白血病等多种恶性肿瘤内。与肿瘤相关的IDH突变体可将2-氧戊二酸盐（2-oxoglutarate，2OG）转变为2-羟戊二酸（R）对映异构体[（R）enantiomer of 2-hydroxyglutarate，（R）-2HG]。因二者结构相似，（R）-2HG可抑制多种2OG依赖性双加氧酶的活性，如JmjC组蛋白去甲基化酶以及TET DNA羟化酶。（R）-2HG给细胞表型转化带来的影响在肿瘤的发生发展中起重要作用（图1）。美国波士顿哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所内科肿瘤学的Samuel K. McBrayer等发现（R）-2HG可抑制2OG依赖性转氨酶BCAT1和BCAT2的活性，降低细胞内谷氨酸的水平，导致细胞对催化谷氨酸与谷胱甘肽生物合成的谷氨酰胺酶的依赖程度增高；在体内和体外，抑制谷氨酰胺酶可提高IDH突变型胶质瘤细胞对氧化应激和放射治疗的敏感性。研究结果发表在2018年9月的《Cell》。

图1. IDH突变体对细胞代谢及表型的影响。

之前的文献报道，IDH突变型细胞的支链氨基酸，包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的代谢水平有所下降；催化此过程的关键酶--支链氨基酸转氨酶BCAT的功能依赖于2OG（图2）。研究人员通过实验证实，人为将IDH1或IDH2野生型胶质瘤细胞系突变为IDH1 R32H表型，可观察到细胞内支链氨基酸冗余和谷氨酸耗竭现象。在野生型肿瘤细胞中，使用药物抑制BCAT或shRNA以干扰BCAT表达，同样可观察到相似现象。细胞内谷氨酸的来源，一部分来自于谷氨酰胺酶（GLS）催化的生物合成过程，而且脑内GLS的表达量高于其它组织器官。以往研究认为，在低级别胶质瘤中，GLS同工酶的活性也高于正常。在BCAT活性受到抑制的同时，IDH突变型胶质瘤细胞可能对GLS的依赖性提高，促成谷氨酸的生成；通过同位素示踪实验证实，敲除GLS后IDH野生型胶质瘤与突变型胶质瘤细胞内谷氨酸水平相差较大。因此，BCAT与GLS所催化的谷氨酸的代谢过程在细胞内是互补的。

图2. 2OG依赖的支链氨基酸代谢过程。

该研究发现，谷氨酸的耗竭可进一步导致细胞内谷胱甘肽水平下降。谷胱甘肽是重要的还原性物质，可保护细胞免受强氧化物质的破坏。IDH突变型加上GLS抑制以及强氧化剂，可使细胞暴露于活性氧环境中，对氧化应激毫无抵抗能力，从而加速死亡。同时GLS抑制剂可增加IDH突变型胶质瘤对放疗的敏感性。

最后作者指出，该研究揭示BCAT和GLS在细胞谷氨酸代谢中的互补作用，发现IDH突变型胶质瘤细胞对氧化剂结合GLS抑制剂的治疗具有敏感性。但GLS抑制剂引发血脑屏障的通过率降低，有待改进。总之，上述研究结果为胶质瘤的药物治疗开辟新思路。

（王承斌编译，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授审校）返回搜狐，查看更多